Rus Eng
Главная / Клинические исследования

Клинические исследования

  • 1. Об исследованиях биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ
  • Перед выводом на рынок биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ провел комплекс доклинических и клинических испытаний в соответствии с международными стандартами. В этом разделе описаны подходы компании к исследованиям, их основные принципы, цели и последовательность проведения.

    Какова основная цель исследования биосимиляров аналогов инсулина?

    При исследовании биосимиляров необходимо в первую очередь доказать высокую степень схожести молекул референтного и разрабатываемого препаратов. После этого – идентичность попадания молекулы в центральный кровоток (эквивалентную биодоступность).

    В том случае, если идентичные молекулы попадают к месту своего действия одинаково, то и действовать они будут одинаково.

    При успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также проведенном исследовании безопасности, все характеристики референтного препарата применимы к разрабатываемому препарату. Показания, противопоказания, нежелательные реакции, поведение препарата на разных группах пациентов (пожилых, детях, беременных, с недостаточностью почек, печени и т.д.) в данном случае экстраполируются с инструкции по медицинскому применению референтного (эталонного) препарата на разрабатываемый.

    Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного препарата.

    Такой подход к исследованиям биосимиляров инсулина закреплен в международных гайдлайнах (например, Европейского медицинского агентства). На территории России и ЕАЭС такие исследования регламентируются рядом руководств – ознакомиться

    • Глава 15.7 «Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
    • Глава 15 «Подобные биологические лекарственные препараты» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
    • Глава 11 «Оценка иммуногенности терапевтических белков, полученных с использованием биотехнологических методов» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза»;
    • Руководство по экспертизе лекарственных средств, Том IV. – М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014 – 172 с., Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека.


    Какие исследования проводил ГЕРОФАРМ?

    Комплекс сравнительных исследований биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ с референтным препаратом включал три этапа:

    1) Исследование физико-химических свойств – для доказательства идентичности состава референтного инсулина и инсулина ГЕРОФАРМ;

    2) In vitro фармакодинамические исследования – для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях;

    3) Клинические исследования – для доказательства идентичности действия на людях.

    При этом, в соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза (приняты на основании документов Европейского Медицинского Агентства) проведение клинических исследований включало 2 этапа.

    • Исследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности всасывания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда;
    • исследования безопасности с акцентом на иммуногенность.

    1 этап – исследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности всасывания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда

    В качестве «золотого стандарта» на данном этапе ГЕРОФАРМ использовал гиперинсулинемический эугликемический клэмп, который выполнялся по стандартной международной методике.

    Его дизайн представляет собой двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и фармакодинамики на здоровых добровольцах или пациентах с сахарным диабетом 1 типа. Клиническая фаза такого исследования состоит, как правило, из этапа скрининга, 2 этапов введения препарата (клэмпов), этапа «отмывки» и заключительного визита. Во время процедуры клэмпов осуществляется отбор образцов крови для фармакокинетического исследования и оценка фармакодинамики.

    ГЕРОФАРМ является первой компанией в Российской Федерации, проводящей клэмп-исследования с целью регистрации лекарственных препаратов. Исследования были проведены в одних из наиболее опытных клинических центров РФ - ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России, под руководством высококвалифицированных главных исследователей.

    2 этап – исследования безопасности с акцентом на иммуногенность

    Исследования безопасности представляют собой стандартные многоцентровые исследования с параллельным дизайном, которые максимально приближены к реальной клинической практике и включают пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа.

    С сутью исследований безопасности и эффективности биосимиляров аналогов инсулина и подходом ГЕРОФАРМ к ним можно ознакомиться в этом материале: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Immuno...

    Все проведенные исследования выявили высокую степень схожести разрабатываемых компанией ГЕРОФАРМ референтным инсулинам: были получены высокой степени схожести данные в in-vitro фармакодинамических исследованиях, были доказаны эквивалентная биодоступность в гиперинсулинемических эугликемических клэмпах и сопоставимая иммуногенность. Доказаны схожая эффективность и безопасность препаратов: гликированный гемоглобин, концентрация глюкозы натощак, суточные профили гликемии препаратов совпадают. Количество гипогликемий и реакций в местах инъекций при использовании биосимиляров ГЕРОФАРМ не превышает таковое для оригинальных препаратов.

    Все данные были представлены для экспертизы в Министерство здравоохранения Российской Федерации, по результатам которой были выданы соответствующие регистрационные удостоверения.


  • 2. Исследования инсулина лизпро (препараты РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25)
  • В портфеле компании два препарата в рамках МНН «лизпро» – РинЛиз® (инсулин лизпро) и РинЛиз® Микс 25 (инсулин лизпро двухфазный 25).

    Программа клинических испытаний этих препаратов включала 2 этапа в соответствии с международными регуляторными требованиям – клэмп-исследования и многоцентровые исследования иммуногенности.

    1 этап – клэмп-исследование

    Клэмп-исследования препаратов РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25 проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк».

    В клэмп-исследовании РинЛиз® принял участие 31 доброволец, РинЛиз® Микс 25 – 49 добровольцев.

    В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинЛиз® и Хумалог®, а также РинЛиз® Микс 25 и Хумалог® Микс 25, что доказывает биосимилярность исследуемых препаратов инсулина референтным.

    2 этап – многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности

    Во втором этапе – многоцентровом сравнительном клиническом исследовании иммуногенности РинЛиз® Микс 25 с Хумалог® Микс 25 – были задействованы 17 клиник, расположенных в Самаре, Санкт-Петербурге, Москве, Ярославле, Челябинске, Нижнем Новгороде, Томске, Саратове, Ростове-на-Дону и Петрозаводске. С полным списком клиник можно ознакомится в Разрешении на проведении клинического исследования, опубликованного на сайте ГРЛС.

    В исследовании приняли участие 257 добровольцев с диагнозом сахарный диабет 2 типа.

    Было доказано, что безопасность и иммуногенность биоаналога РинЛиз® Микс 25 сопоставима с показателями инсулина Хумалог® Микс 25. В связи с тем, что РинЛиз® Микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата РинЛиз® ввиду наличия протаминовой фракции в составе препарата), в программе клинической разработки РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для РинЛиз® Микс 25.

    Информация об исследованиях опубликована на сайте clinicaltrials.gov под номерами NCT03604575 и NCT03606018 для исследований фармакокинетики и фармакодинамики РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25, соответственно, а также под номером NCT04023344 для исследования иммуногенности.

    С научными статьями, опубликованными на данный момент, можно ознакомиться в разделе «Научные публикации». Раздел будет пополняться по мере появления новых публикаций - в данный момент статьи либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.

  • 3. Исследования инсулина гларгин (препарат РинГлар®)
  • Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.

    1 этап – клэмп-исследование

    Клэмп-исследование препарата РинГлар® проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России. В нем приняли участие 49 добровольцев с сахарным диабетом 1 типа.

    В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинГлар® и Лантус®. Таким образом, была подтверждена биосимилярность этих препаратов и эффективность исследуемого инсулина гларгин ГЕРОФАРМ.

    2 этап – многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности

    Многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности РинГлар® и Лантус® проводилось в 14 клиниках Санкт-Петербурга, Казани, Ростова-на-Дону, Архангельска, Красноярска, Москвы, Саратова и Петрозаводска. Полный список клиник приведен в разрешении на проведение клинического исследования, опубликованном на сайте ГРЛС.

    Число добровольцев с сахарным диабетом 1 типа, принявших участие в исследовании – 194.

    В результате была доказана сопоставимая безопасность и иммуногенность препаратов РинГлар® с оригинальным препаратом Лантус® СолоСтар®.

    Информация об исследованиях РинГлар® опубликована на сайте clinicaltrials.gov под номером NCT04101383 (исследование фармакокинетики и фармакодинамики) под номером NCT04022993 (исследование иммуногенности).

    С научными статьями, опубликованными на данный момент, можно ознакомиться в разделе «Научные публикации». Раздел будет пополняться по мере появления новых публикаций - в данный момент статьи либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.

  • 4. Об исследованиях на детях
  • Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким уровнем регулирования – например, на территории Евросоюза и США. Вследствие высокой степени сопоставимости препаратов и эквивалентной биодоступности все показания и противопоказания инструкции по медицинскому применению референтного препарата были экстраполированы на разрабатываемые биоаналоги компании ГЕРОФАРМ. Это следует из того, что одинаковые молекулы, попадая к месту своего действия будут обладать одинаковыми эффектами и нежелательными реакциями. Поэтому проведение исследований на отдельных популяциях, в т.ч. на детях и беременных женщинах, избыточно. Кроме того, это не этично, поскольку эффект препарата заранее известен.

  • 5. О публикациях результатов клинических исследований инсулинов компании ГЕРОФАРМ
  • Отчеты о результатах клинических исследований в исходном виде содержат аналитические данные, интерпретировать которые могут только эксперты в области клинических исследований. Перед публикацией их необходимо обработать так, чтобы они были понятны врачебному сообществу. Именно поэтому широко распространённой во всем мире практикой является подготовка научных статей по результатам клинических исследований.

    Сразу по завершении исследований лекарственных препаратов аналогов инсулина ГЕРОФАРМ РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® (перед регистрацией) был инициирован процесс подготовки публикаций, который занимает в среднем от 6 до 12 месяцев. В текущий момент часть статей уже опубликована, остальные либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.

    Как найти все доступные на данный момент публикации по биосимилярам аналогов инсулина?

    • Зайти в раздел «Портфель препаратов» и найти подраздел «Научные публикации».
    • Установить фильтр по необходимому препарату в левом столбце страницы: «инсулин лизпро двухфазный 25» и «Хумалог Микс 25» или «инсулин гларгин» и «РинГлар».
    • Прокрутить список фильтров вниз и нажать кнопку «показать».
    • Ознакомиться со списком статей, выбрать заинтересовавшую и нажать кнопку «скачать».
  • 6. Эксперты о биосимилярах аналогов инсулина ГЕРОФАРМ
  • Марина Владимировна Шестакова, академик РАН, профессиор, д.м.н, директор Института диабета «Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии» МЗРФ: «В России около девяти фирм-производителей инсулина. Среди них первые три топовых – это, конечно, западные компании, такие как Novo Nordisk, Eli Lilli и Sanofi. Все они производят инсулины человека и аналоги инсулина человека. Самые передовые инсулины – это аналоги человеческих инсулинов. В нашей стране также еще есть пять отечественных производителей инсулина. Некоторые из них производят собственную субстанцию, а другие пользуются субстанцией, привезенной из-за рубежа. Эти компании тоже производят инсулин на территории Российской Федерации. Одна из этих компаний полностью прошла весь цикл исследований по биосимилярности своих инсулинов западным. Это компания «Герофарм». Они прошли все испытания, и в нашем центре, в том числе. Мы подписали вердикт – да, биосимилярность есть. Более того, эта компания также подтвердила соответствие своих аналогов инсулина международным стандартам. И наш центр также участвовал в этих исследованиях. Все исследования проводились на взрослых людях от 19 до 63 лет».

    Источник:статья "Академик М.В.Шестакова: излечение сахарного диабета не за горами", электронное периодическое издание "Научная Россия"

    Татьяна Леонидовна Каронова, доктор медицинских наук, заведующая научно-исследовательской лаборатории клинической эндокринологии, профессор кафедры внутренних болезней ФГБУ «НМИЦ им В.А. Алмазова: «У меня, как у эндокринолога, новые биоаналоги инсулина, исследования которых проводились у нас в Центре, вызвали большой интерес, ведь это значит, что мы можем предложить пациентам препараты отечественного производства и достойного качества. Но сомнения, конечно, были: как будет работать новый препарат? Планируя клинические исследования производитель пошел по наиболее трудному пути - начал исследования с самой сложной, первой фазы, а имеено клэмп-исследований у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом 1 типа. Для всех инсулинов характерна как межгрупповая, так и индивидуальная вариабельность, у одних инсулинов она больше, у других меньше. В связи с этим как эффект инсулина, так и его иммуногенные свойства могут несколько различаться от пациента к пациенту. Результаты проведенных исследований показали, что по своему действию, свойствам новые отечественные препараты сравнимы с зарубежными оригинальными. Многие пациенты, участвующие в исследованиях, просили продлить длительность протоколов, так как не видели разницы с ранее использованными инсулинами и были полностью удовлетворены лечением. Конечно мы знаем, что в клинических исследованиях больные более привержены к лечению и во многом это зависит от докторов, у которых они наблюдались. Однако, мы понимаем, что, если бы препараты были несопоставимы, то как бы ни был дисциплинирован пациент, мы бы не получили тех положительных результатов, которые имеем после окончания исследований. В настоящее время часть полученных результатов уже опубликована в отечественных и зарубежных журналах, другие готовятся к публикации или находятся на этапе рецензирования».

    Источник:статья "Отечественный инсулин: за или против?", издание "Комсомольская правда"


Вы являетесь медицинским специалистом?

Вверх