Перед выводом на рынок биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ провел комплекс доклинических и клинических испытаний в соответствии с международными стандартами. В этом разделе описаны подходы компании к исследованиям, их основные принципы, цели и последовательность проведения.

Какова основная цель исследования биосимиляров аналогов инсулина?

При исследовании биосимиляров необходимо в первую очередь доказать высокую степень схожести молекул референтного и разрабатываемого препаратов. После этого – идентичность попадания молекулы в центральный кровоток (эквивалентную биодоступность).

В том случае, если идентичные молекулы попадают к месту своего действия одинаково, то и действовать они будут одинаково.

При успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также проведенном исследовании безопасности, все характеристики референтного препарата применимы к разрабатываемому препарату. Показания, противопоказания, нежелательные реакции, поведение препарата на разных группах пациентов (пожилых, детях, беременных, с недостаточностью почек, печени и т.д.) в данном случае экстраполируются с инструкции по медицинскому применению референтного (эталонного) препарата на разрабатываемый.

Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного препарата.

Такой подход к исследованиям биосимиляров инсулина закреплен в международных гайдлайнах (например, Европейского медицинского агентства). На территории России и ЕАЭС такие исследования регламентируются рядом руководств – ознакомиться

Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким уровнем регулирования – например, на территории Евросоюза и США.

Так, например, в Европейском Союзе биосимиляры (биоаналоги) инсулина регистрируются в соответствии с директивой EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015, EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.

В соответствии с главой 7 настоящей директивы все зарегистрированные для референтного (оригинального) препарата показания и популяции могут быть экстраполированы на биосимиляр. К термину «популяция» относятся дети, беременные женщины, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, пожилые пациенты. Если для данных популяций разрешено применение референтного препарата, то применение биосимиляров референтного препарата также разрешено для данных популяций.

А в Российской Федерации биосимиляры инсулина регистрируются в соответствии с главой 15.7. Решения N 89 от 3 ноября 2016 г. «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА».

Настоящая глава является практически подстрочным переводом директивы EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015, EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.

Таким образом, в России, как и в Европейском Союзе, все показания и популяции, зарегистрированные для референтного препарата, могут быть также экстраполированы (перенесены) на биосимиляр.

В качестве примера вышесказанного, ниже представлена информация о препаратах-биосимилярах, которая указана на сайте Европейского Медицинского Агентства European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en

Инсулин лизпро

Хумалог® (Humalog) – оригинальный (референтный) препарат лизпро производства Eli Lilly. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.

В 4 главе данного описания указано, что препарат Хумалог® может применяться у взрослых и детей с сахарным диабетом, которым показана инсулинотерапия для достижения нормальных показателей гликемии. В качестве особых популяций выделены пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая популяция. Таким образом, Хумалог® может применяться у детей и подростков.

В главе 5.1 указано, что для препарата Хумалог® было проведено несколько клинических исследований с участием детей: 61 пациент в возрасте 2-11 лет и 481 пациент в возрасте 9-19 лет. В двух исследованиях инсулин лизпро сравнивали с генно-инженерным инсулином человека (при разработке оригинального препарата его сравнивают с текущим стандартом терапии). В результате был сделан вывод: профиль инсулина лизпро у детей напоминает таковой у взрослых.

Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®) – биосимиляр инсулина лизпро производства Sanofi.

Информация о препарате опубликована на сайте EMA:

• Подробное описание Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®)
• Отчет об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом

Согласно информации в разделах 2.4, 2.5, 2.6 отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом, для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом. В зависимости от вида целей исследования в них принимали участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте старше 18 лет.

Дополнительные исследования на детях для биосимиляра Инсулин Лизпро Санофи® не проводились.

В то же время в главе 4 подробного описания препарата Инсулин лизпро Санофи® приведено то же показание, что и для препарата Хумалог®. Кроме того, в качестве особых популяций указаны те же популяции, что и для Хумалог®.

В разделе 5.1, в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях на детях, указано, что Инсулин Лизпро Санофи® – биосимиляр и далее дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Хумалог®).

Таким образом, с учетом доказанных идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.

Лантус® (Lantus®) – оригинальный (референтный) препарат инсулин гларгин производства Sanofi. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.

В 4 главе данного описания указано, что препарат может применяться у взрослых, подростков и детей в возрасте двух лет и старше. В качестве особых популяций указаны пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая популяция.

Для педиатрической популяции указано, что для подростков и детей в возрасте двух лет и старше эффективность и безопасность были подтверждены; для детей младше двух лет безопасность и эффективность не подтверждены, информация не доступна (подробная информация в главе 5.1).

В главе 5.1 указаны следующие исследования:

• Исследование с участием педиатрической популяции (6-15 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 349.
• Исследование с участием подростков (12-18 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 26.
• Исследование с участием педиатрической популяции (2-6 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 125.

Абасаглар® (Abasaglar®) – инсулин гларгин производства Eli Lilly, биосимиляр препарата Лантус®.

Информация о препарате опубликована на сайте EMA:

• Подробное описание Абасаглар®
• Отчет об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом

Согласно разделам 2.4, 2.5, 2.6 отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом, для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом. В зависимости от вида и целей исследования в них принимали участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте старше 18 лет.

Дополнительные исследования препарата Абасаглар® на детях не проводились.

Вместе с тем, в главе 4 подробного описания препарата Абасаглар® указано то же показание, что и у оригинального Лантуса. Особые популяции также не отличаются между препаратами.

В разделе 5.1, в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях на детях, указано, что Абасаглар® – биосимиляр и далее дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Лантус®).

С учетом доказанных идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.

Таким образом, дополнительные исследования для регистрации особых популяций и показаний у биосимиляра при наличии таковых у референтного препарата не требуются. Данное положение основано на научном принципе биосимилярности и принято при регистрации биоподобных препаратов.

Отчеты о результатах клинических исследований в исходном виде содержат аналитические данные, интерпретировать которые могут только эксперты в области клинических исследований. Перед публикацией их необходимо обработать так, чтобы они были понятны врачебному сообществу. Именно поэтому широко распространённой во всем мире практикой является подготовка научных статей по результатам клинических исследований.

Сразу по завершении исследований лекарственных препаратов аналогов инсулина ГЕРОФАРМ РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар^® (перед регистрацией) был инициирован процесс подготовки публикаций, который занимает в среднем от 6 до 12 месяцев. В текущий момент часть статей уже опубликована, остальные либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.

Как найти все доступные на данный момент публикации по биосимилярам аналогов инсулина?

• Зайти в раздел «Портфель препаратов» и найти подраздел «Научные публикации».
• Установить фильтр по необходимому препарату в левом столбце страницы: «инсулин лизпро двухфазный 25» и «Хумалог Микс 25» или «инсулин гларгин» и «РинГлар».
• Прокрутить список фильтров вниз и нажать кнопку «показать».
• Ознакомиться со списком статей, выбрать заинтересовавшую и нажать кнопку «скачать».

Марина Владимировна Шестакова, академик РАН, профессор, д.м.н, директор Института диабета «Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии» МЗРФ: «В России около девяти фирм-производителей инсулина. Среди них первые три топовых – это, конечно, западные компании, такие как Novo Nordisk, Eli Lilli и Sanofi. Все они производят инсулины человека и аналоги инсулина человека. Самые передовые инсулины – это аналоги человеческих инсулинов. В нашей стране также еще есть пять отечественных производителей инсулина. Некоторые из них производят собственную субстанцию, а другие пользуются субстанцией, привезенной из-за рубежа. Эти компании тоже производят инсулин на территории Российской Федерации. Одна из этих компаний полностью прошла весь цикл исследований по биосимилярности своих инсулинов западным. Это компания «Герофарм». Они прошли все испытания, и в нашем центре, в том числе. Мы подписали вердикт – да, биосимилярность есть. Более того, эта компания также подтвердила соответствие своих аналогов инсулина международным стандартам. И наш центр также участвовал в этих исследованиях. Все исследования проводились на взрослых людях от 19 до 63 лет».

Источник:статья "Академик М.В.Шестакова: излечение сахарного диабета не за горами", электронное периодическое издание "Научная Россия".

Татьяна Леонидовна Каронова, доктор медицинских наук, заведующая научно-исследовательской лаборатории клинической эндокринологии, профессор кафедры внутренних болезней ФГБУ «НМИЦ им В.А. Алмазова: «У меня, как у эндокринолога, новые биоаналоги инсулина, исследования которых проводились у нас в Центре, вызвали большой интерес, ведь это значит, что мы можем предложить пациентам препараты отечественного производства и достойного качества. Но сомнения, конечно, были: как будет работать новый препарат? Планируя клинические исследования производитель пошел по наиболее трудному пути - начал исследования с самой сложной, первой фазы, а имеено клэмп-исследований у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом 1 типа. Для всех инсулинов характерна как межгрупповая, так и индивидуальная вариабельность, у одних инсулинов она больше, у других меньше. В связи с этим как эффект инсулина, так и его иммуногенные свойства могут несколько различаться от пациента к пациенту. Результаты проведенных исследований показали, что по своему действию, свойствам новые отечественные препараты сравнимы с зарубежными оригинальными. Многие пациенты, участвующие в исследованиях, просили продлить длительность протоколов, так как не видели разницы с ранее использованными инсулинами и были полностью удовлетворены лечением. Конечно мы знаем, что в клинических исследованиях больные более привержены к лечению и во многом это зависит от докторов, у которых они наблюдались. Однако, мы понимаем, что, если бы препараты были несопоставимы, то как бы ни был дисциплинирован пациент, мы бы не получили тех положительных результатов, которые имеем после окончания исследований. В настоящее время часть полученных результатов уже опубликована в отечественных и зарубежных журналах, другие готовятся к публикации или находятся на этапе рецензирования».

Источник: статья "Отечественный инсулин: за или против?", издание "Комсомольская правда"

В портфеле компании два препарата в рамках МНН «лизпро» – РинЛиз® (инсулин лизпро) и РинЛиз® Микс 25 (инсулин лизпро двухфазный 25).

Программа клинических испытаний этих препаратов включала 2 этапа в соответствии с международными регуляторными требованиям – клэмп-исследования и многоцентровые исследования иммуногенности.

1 этап – клэмп-исследование

Клэмп-исследования препаратов РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25 проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк».

В клэмп-исследовании РинЛиз® принял участие 31 доброволец, РинЛиз® Микс 25 – 48 добровольцев.

В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинЛиз® и Хумалог®, а также РинЛиз® Микс 25 и Хумалог® Микс 25, что доказывает биосимилярность исследуемых препаратов инсулина референтным.

2 этап – многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности

Во втором этапе – многоцентровом сравнительном клиническом исследовании иммуногенности РинЛиз® Микс 25 с Хумалог® Микс 25 – были задействованы 17 клиник, расположенных в Самаре, Санкт-Петербурге, Москве, Ярославле, Челябинске, Нижнем Новгороде, Томске, Саратове, Ростове-на-Дону и Петрозаводске. С полным списком клиник можно ознакомится в Разрешении на проведении клинического исследования, опубликованного на сайте ГРЛС.

В исследовании приняли участие 257 добровольцев с диагнозом сахарный диабет 2 типа.

Было доказано, что безопасность и иммуногенность биоаналога РинЛиз® Микс 25 сопоставима с показателями инсулина Хумалог® Микс 25. В связи с тем, что РинЛиз® Микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата РинЛиз® ввиду наличия протаминовой фракции в составе препарата), в программе клинической разработки РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для РинЛиз® Микс 25.

Информация об исследованиях опубликована на сайте clinicaltrials.gov под номерами NCT03604575 и NCT03606018 для исследований фармакокинетики и фармакодинамики РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25, соответственно, а также под номером NCT04023344 для исследования иммуногенности.

С научными статьями, опубликованными на данный момент, можно ознакомиться в разделе «Научные публикации». Раздел будет пополняться по мере появления новых публикаций - в данный момент статьи либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.

Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.

1 этап – клэмп-исследование

Клэмп-исследование препарата РинГлар® проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России. В нем приняли участие 49 добровольцев с сахарным диабетом 1 типа.

В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинГлар® и Лантус®. Таким образом, была подтверждена биосимилярность этих препаратов и эффективность исследуемого инсулина гларгин ГЕРОФАРМ.

2 этап – многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности

Многоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности РинГлар® и Лантус® проводилось в 14 клиниках Санкт-Петербурга, Казани, Ростова-на-Дону, Архангельска, Красноярска, Москвы, Саратова и Петрозаводска. Полный список клиник приведен в разрешении на проведение клинического исследования, опубликованном на сайте ГРЛС.

Число добровольцев с сахарным диабетом 1 типа, принявших участие в исследовании – 194.

В результате была доказана сопоставимая безопасность и иммуногенность препаратов РинГлар® с оригинальным препаратом Лантус® СолоСтар®.

Информация об исследованиях РинГлар® опубликована на сайте clinicaltrials.gov под номером NCT04101383 (исследование фармакокинетики и фармакодинамики) под номером NCT04022993 (исследование иммуногенности).

С научными статьями, опубликованными на данный момент, можно ознакомиться в разделе «Научные публикации». Раздел будет пополняться по мере появления новых публикаций - в данный момент статьи либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.