Часто задаваемые вопросы об инсулинах ГЕРОФАРМ

ГЕРОФАРМ – лидер среди российских биотехнологических компаний в области разработки и производства препаратов инсулинов. Все стадии производства – от биосинтеза субстанции до выпуска готовых лекарственных форм – осуществляются на собственных производственных мощностях на территории Российской Федерации.

ГЕРОФАРМ производит инсулины с 2013 года, когда в продуктовый портфель компании вошли генно-инженерные инсулины человека (ГИИЧ). С конца 2016 года ГЕРОФАРМ занимает первое место по объемам поставок среди производителей ГИИЧ. Летом 2019 года компания получила регистрационные удостоверения на биосимиляры аналогов инсулинов ультракороткого, комбинации аналогов инсулинов короткой и средней продолжительности действия и длительного действия – РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар^®, соответственно.

В текущий момент в разработке находятся еще 7 продуктов препаратов инсулина (аналоги инсулинов и ГИИЧ).Они выйдут на рынок в течение ближайших 5 лет.

Биосимиляр или биоланалог — биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим средством в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения.

Референтный лекарственный препарат — это препарат, который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата или биоаналогового лекарственного препарата.

Биосимиляр не является идентичным референтному. Несмотря на изученную последовательность белка в составе биологических лекарственных средств, технология их производства является запатентованной. Таким образом, точное воспроизведение всех характеристик такого препарата не представляется возможным. Более того, различия могут наблюдаться даже между сериями одного и того же референтного (в том числе оригинального) препарата. В этом состоит отличие от традиционных препаратов-дженериков, представляющих точные копии оригинальных препаратов, воспроизведенные химическим путем.

С 2013 года в портфеле ГЕРОФАРМ присутствуют генно-инженерные инсулины человека: препарат инсулина короткого действия Ринсулин^® Р и препарат инсулина средней продолжительности действия Ринсулин^® НПХ. Эти лекарственные средства производятся по собственной запатентованной технологии.

Субстанция Ринсулинов полностью соответствует нормативным требованиям согласно протоколам испытаний №460ГКВ-11/19 и №460ГКВ-11/10 от 18 июля 2019 года, проведенных Московской испытательной лабораторией контроля качества лекарственных средств ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора.

Разработанная компанией определенная последовательность и сочетание технологических приемов выделения и очистки позволяет получить субстанцию рекомбинантного инсулина, идентичную природному инсулину человека, которая соответствует требованиям отечественной и зарубежных фармакопей.

На основании опыта многолетнего применения лекарственных препаратов, за все время которого проводится тщательный мониторинг соотношения «польза-риск» как со стороны отдела фармаконадзора компании, так и со стороны регуляторных органов Российской Федерации (Федеральная служба по контролю в сфере здравоохранения (далее – Росздравнадзор)) и стран экспорта (Кыргызской Республики, Украины и Республики Узбекистан), подтверждено, что польза лекарственных препаратов Ринсулин^® Р и Ринсулин^® НПХ достоверно превышает риск их применения. Кроме того, в 2016-2018 годах компанией ГЕРОФАРМ проведены дополнительные клинические исследования, доказавшие биоаналогичность и взаимозаменяемость препаратов Ринсулин^® Р и Ринсулин^® НПХ их оригинальным лекарственным препаратам.

РинЛиз^® (инсулин лизпро) – прандиальный аналог инсулина человека ультракороткого действия.

РинЛиз^® Микс 25 (инсулин лизпро двухфазный) – комбинация аналогов инсулинов короткой и средней продолжительности действия. Представляет собой готовую смесь, состоящую из раствора инсулина лизпро 25% (прандиальный компонент - аналог человеческого инсулина короткого действия) и протаминовой суспензии инсулина лизпро 75% (базальный компонент - аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия).

РинГлар^® (инсулин гларгин) – базальный аналог инсулина человека длительного действия, который поддерживает нормальную физиологическую концентрацию фонового инсулина.

• Разработка препаратов РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар^® производилась в соответствии с международными нормами и российским законодательством (а именно, в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (Решение Евразийской экономической комиссии от 03.10.2016 №85), а также с учетом европейских рекомендаций EMA (регуляторного органа, который контролирует регистрацию и оборот лекарственных средств на территории ЕС)).

РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар^® не являются новыми препаратами, они представляют собой биосимиляры/биоаналоги аналогов инсулина Хумалог^®, Хумалог^® Микс 25 и Лантус^® Солостар^® в рамках международных непатентованных названий инсулин лизпро, инсулин лизпро микс 25 и инсулин гларгин.

Термин «биоаналог» подразумевает, что разрабатываемый препарат обладает высокой степенью сходства с препаратом-оригинатором и обладает аналогичными показаниями к применению. Клинически значимых различий в примесях оригинальных инсулинов и инсулинов компании ГЕРОФАРМ нет.

В случае возникновения любых вопросов, связанных с подбором и корректировкой терапии, необходимой для качественной компенсации, пациенту стоит обсуждать их со своим лечащим врачом, который хорошо осведомлен обо всех особенностях течения заболевания.

При этом, стоит отметить, что перехода на новый препарат в случае замены оригинального препарата на биосимиляр в рамках одного МНН не происходит.

ГЕРОФАРМ уделяет большое внимание контролю безопасности лекарственных средств. В компании отлажена работа системы фармаконадзора, которая функционирует в соответствии с требованиями российских и международных регуляторных органов.

Каждый случай подозреваемой нежелательной реакции, случая неэффективности (недостаточной эффективности), а также иные подозрения в безопасности лекарственного препарата должны рассматриваться комплексно лечащим врачом и фиксироваться в системе фармаконадзора.

Согласно части 3 пункта 36 приказа Федеральной службы по контролю в сфере здравоохранения №1071 от 15 февраля 2017 года субъекты обращения лекарственных средств сообщают в Росздравнадзор о случаях отсутствия заявленной эффективности лекарственных препаратов, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, лекарственных препаратов для предотвращения беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и (или) спецификой его заболевания.

Каждый пациент может направить сообщение в службу фармаконадзора, если при медицинском применении препаратов ГЕРОФАРМ, в том числе инсулинов, возник случай:

• Нежелательной реакции, которая может быть связана с применением препарата.
• Отсутствия эффективности препарата.
• Лекарственного взаимодействия, не описанного в инструкции по медицинскому применению препарата.
• Обнаружения фальсифицированной продукции.
• Ошибки при медицинском применении препарата.
• Передозировки при применении лекарственного препарата.
• Злоупотребления лекарственным препаратом.
• Неправильного применения лекарственного препарата.
• Развития нежелательной реакции при применении медицинского изделия.
• Не уверен, что нежелательная реакция связана именно с этим препаратом.
• У него нет всей информации.

При этом, необходимо направить сообщение, даже если пациент:

О том, как оставить обращение, читайте по ссылке.

Стоит также отметить, что согласно внутренним нормативным процедурам отдела фармаконадзора, компания ежеквартально направляет запросы в Росздравнадзор о перечисленных выше случаях, информация о которых стала известна федеральному органу исполнительной власти, осуществляющему функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения. В текущий момент как по данным, получаемым отделом фармаконадзора ГЕРОФАРМ напрямую, так и по данным, получаемым компанией от Росздравнадзора по запросу, не было зарегистрировано ни одного сообщения о каком-либо индивидуальном случае, описывающем ту или иную проблему безопасности применения лекарственных препаратов РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® производства компании ГЕРОФАРМ.

Взаимозаменяемый лекарственный препарат — это препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного продукта, имеющий эквивалентные ему состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения. В России решение о взаимозаменяемости является регуляторной процедурой. Правительство Российской Федерации приняло Постановление «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» от 05.09.2020 № 13607. Решение о взаимозаменяемости интегрировано в систему доказательства биоэквивалентности, и в случае признания биосимиляра он автоматически становится взаимозаменяемым референтному препарату.

При исследовании биосимиляров необходимо доказать идентичность (высокой степени сходности) молекул референтного (эталонного) и разрабатываемого препаратов с последующим доказательством идентичности попадания молекулы в центральный кровоток (эквивалентной биодоступности).

В том случае, если идентичные молекулы (что доказывается на первом этапе сравнительной сопоставимости) попадают к месту своего действия одинаково (доказывается на этапе клинических исследований), то и действовать они будут одинаково.

Таким образом, при успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также исследования безопасности все показания, противопоказания, нежелательные реакции, поведение препарата на разных группах пациентов (пожилых, детях, беременных, с недостаточностью почек, печени и т.д.) экстраполируются с инструкции по медицинскому применению референтного (эталонного) препарата на разрабатываемый препарат. Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного препарата.

В соответствии со статьей 27.1 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» инсулины компании ГЕРОФАРМ признаны взаимозаменяемыми с референтными препаратами на основании следующих критериев:

• сопоставимость качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций – доказано в исследованиях сопоставимости физико-химических профилей, in-vitro фармакодинамики;
• эквивалентность лекарственной формы – инсулины компании ГЕРОФАРМ имеют одинаковые лекарственные формы, способ введения и способ применения, обладают сопоставимыми фармакокинетическими характеристиками и фармакологическим действием, и обеспечивают достижение необходимого клинического эффекта, что доказано на основании гиперинсулинэмических эугликемических клэмпов;
• эквивалентность/сопоставимость состава вспомогательных веществ лекарственного препарата для медицинского применения, что доказано в исследованиях сопоставимости физико-химических профилей, in-vitro фармакодинамики и проведении исследования гиперинсулинэмических эугликемических клэмпов и безопасности лекарственного препарата для медицинского применения;
• идентичность способа введения и применения;
• отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности (гиперинсулинэмические эугликемические клэмпы) и исследования безопасности и иммуногенности лекарственного препарата по результатам проведения клинических исследований;
• соответствие промышленного производства компании ГЕРОФАРМ требованиям надлежащей производственной практики, что подтверждается сертификатом GMP, выданным Министерством промышленности и торговли Российской Федерации.

В соответствии с данными Государственного реестра лекарственных средств препараты компании ГЕРОФАРМ являются взаимозаменяемыми референтным (оригинальным) лекарственным препаратам, что подтверждается соответствующими результатами клинических исследований, предоставленных в рамках государственной регистрации лекарственных препаратов РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар® в полном соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ.

Лекарственный препарат РинЛиз® является взаимозаменяемым по отношению к лекарственному препарату Хумалог® производства Эли Лилли Восток С.А. Соответствующая запись сделана в ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5970d1b6-bebf-45c8-8e91-209040598840&t=

Лекарственный препарат РинЛиз® Микс 25 является взаимозаменяемым по отношению к лекарственному препарату Хумалог® Микс 25 производства Эли Лилли Восток С.А. Соответствующая запись сделана в ГРЛС:

https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8241620b-0d65-492a-8d98-0ed714968a34&t=

Лекарственный препарат РинГлар® является взаимозаменяемым по отношению к лекарственному препарату Лантус® и Лантус® СолоСтар® производства Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. Соответствующая запись сделана на ГРЛС:

https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8081058e-efcb-4ac0-8e72-9757050a9e2e&t=

Регулирование исследований биоаналогов инсулина осуществляется рядом руководств:

• Глава 15.7 «Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
• Глава 15 «Подобные биологические лекарственные препараты» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
• Глава 11 «Оценка иммуногенности терапевтических белков, полученных с использованием биотехнологических методов» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза»;
• Руководство по экспертизе лекарственных средств, Том IV. – М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014 – 172 с., Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека.

Методология проведенных исследований полностью соответствует регуляторным требованиям ЕАЭС и стандартам ЕМA. Основные руководства, в соответствии с которыми велась разработка и исследования препаратов инсулина компании ГЕРОФАРМ:

• Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
• Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».
• Руководство по экспертизе лекарственных средств
  Том IV. – М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014 – 172 с., Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека
• Решение № 89 от 3 ноября 2016 года "Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза», глава 15.7 «Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина».
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 88 "Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза"
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 "Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения"
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 "Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза"
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81 "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств"
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79 "Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза"
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 "О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения"
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза"
• EMA. European Medical Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.
• CPMP/ICH/294/95 (ICH Q5D) Derivation and characterization of cell substrates used for production of biotechnological/biological products
• 3AB1a EMA guideline on production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology
• CPMP/ICH/139/95 (ICH Q5B) Analysis of the expression construct in cell lines used for production of rDNA-derived protein products
• EMA/CHMP/ICH/731268/1998,ICH guideline S6 (R1) – Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals
• CPMP/ICH/365/96/ICH Q6B Specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products
• EMA position statement on DNA and host cell protein impurities, routine testing versus validation studies
• CPMP/ICH/138/95/ICH Q5C Stability testing of biotechnological/biological products
• EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 EMA guideline on immunogenicity assessment of biotechnology- derived therapeutic proteins
• CPMP/BWP/328/99 EMA guidance on development pharmaceutics for biotechnological and biological products (Annex to note for guidance on development pharmaceutics)
• EMA/CHMP/BWP/534898/2008 rev. 1 EMA guideline on requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials
• CHMP/437/04 Rev 1 EMA guideline on similar biological medicinal products
• EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1 Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues

Компанией ГЕРОФАРМ осуществлен комплекс сравнительных исследований (референтный инсулин – инсулин ГЕРОФАРМ), состоящий из трех этапов:

• Исследование физико-химических свойств – для доказательства идентичности состава референтного инсулина и инсулина ГЕРОФАРМ.
• In vitro фармакодинамические исследования – для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях.
• Клинические исследования – для доказательства идентичности действия на людях.

В соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза, которые приняты на основании документов Европейского Медицинского Агентства, проведение клинических исследований осуществлялось в 2 этапа:

• Исследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности всасывания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда.
• Исследования безопасности с акцентом на иммуногенность.

Проводить отдельные многоцентровые исследования эффективности не требуется, поскольку конечные точки, изучаемые в этих исследованиях (обычно это HbA1c – гликированный гемоглобин), считаются недостаточно чувствительными для выявления потенциальных клинически значимых различий между двумя инсулинами.

С целью сопоставления фармакокинетики/фармакодинамики, в качестве «золотого стандарта» был использован гиперинсулинемический эугликемический клэмп. Сравнительные клэмп-исследования выполнялись по стандартной методике. Дизайн представляет собой двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и фармакодинамики с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах или пациентах с сахарным диабетом 1 типа. Клиническая фаза состоит, как правило, из этапа скрининга, 2 этапов введения препарата (клэмпов), этапа «отмывки» и заключительного визита. Во время процедуры клэмпов осуществляется отбор образцов крови для фармакокинетического исследования и оценка фармакодинамики.

ГЕРОФАРМ является первой компанией в Российской Федерации, проводящей клэмп-исследования с целью регистрации лекарственных препаратов. Исследования были проведены в одних из наиболее опытных клинических центров РФ, под руководством высококвалифицированных главных исследователей (ГИ).

Исследования безопасности представляют собой стандартные многоцентровые исследования, включающие в себя пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа, с параллельным дизайном и максимально приближенные к реальной клинической практике.

Чтобы обеспечить соответствие качества их проведения мировым стандартам, компания инвестировала в подготовку специалистов научно-исследовательских центров, на базе которых они проводились.

Таким образом, все проведенные исследования выявили высокую степень схожести разрабатываемых компанией ГЕРОФАРМ референтным инсулинам: были получены высокой степени схожести данные в in-vitro фармакодинамических исследованиях, были доказаны эквивалентная биодоступность в гиперинсулинемических эугликемических клэмпах и сопоставимая иммуногенность. Доказаны схожая эффективность и безопасность препаратов: гликированный гемоглобин, концентрация глюкозы натощак, суточные профили гликемии препаратов совпадают. Количество гипогликемий и реакций в местах инъекций при использовании биосимиляров ГЕРОФАРМ не превышает таковое для оригинальных препаратов. Все данные были представлены для экспертизы в Министерство здравоохранения Российской Федерации, по результатам которой были выданы соответствующие регистрационные удостоверения.

Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким уровнем регулирования – например, на территории Евросоюза и США.

Так, например, в Европейском Союзе биосимиляры (биоаналоги) инсулина регистрируются в соответствии с директивой EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015, EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.

В соответствии с главой 7 настоящей директивы все зарегистрированные для референтного (оригинального) препарата показания и популяции могут быть экстраполированы на биосимиляр. К термину «популяция» относятся дети, беременные женщины, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, пожилые пациенты. Если для данных популяций разрешено применение референтного препарата, то применение биосимиляров референтного препарата также разрешено для данных популяций.

А в Российской Федерации биосимиляры инсулина регистрируются в соответствии с главой 15.7. Решения N 89 от 3 ноября 2016 г. «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА».

Настоящая глава является практически подстрочным переводом директивы EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015, EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.

Таким образом, в России, как и в Европейском Союзе, все показания и популяции, зарегистрированные для референтного препарата, могут быть также экстраполированы (перенесены) на биосимиляр.

В качестве примера вышесказанного, ниже представлена информация о препаратах-биосимилярах, которая указана на сайте Европейского Медицинского Агентства European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en

Инсулин лизпро

Хумалог® (Humalog) – оригинальный (референтный) препарат лизпро производства Eli Lilly. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.

В 4 главе данного описания указано, что препарат Хумалог® может применяться у взрослых и детей с сахарным диабетом, которым показана инсулинотерапия для достижения нормальных показателей гликемии. В качестве особых популяций выделены пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая популяция. Таким образом, Хумалог® может применяться у детей и подростков.

В главе 5.1 указано, что для препарата Хумалог® было проведено несколько клинических исследований с участием детей: 61 пациент в возрасте 2-11 лет и 481 пациент в возрасте 9-19 лет. В двух исследованиях инсулин лизпро сравнивали с генно-инженерным инсулином человека (при разработке оригинального препарата его сравнивают с текущим стандартом терапии). В результате был сделан вывод: профиль инсулина лизпро у детей напоминает таковой у взрослых.

Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®) – биосимиляр инсулина лизпро производства Sanofi.

Информация о препарате опубликована на сайте EMA:

Подробное описание Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®)
Отчет об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом

Согласно информации в разделах 2.4, 2.5, 2.6 отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом, для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом. В зависимости от вида целей исследования в них принимали участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте старше 18 лет.

Дополнительные исследования на детях для биосимиляра Инсулин Лизпро Санофи® не проводились.

В то же время в главе 4 подробного описания препарата Инсулин лизпро Санофи® приведено то же показание, что и для препарата Хумалог®. Кроме того, в качестве особых популяций указаны те же популяции, что и для Хумалог®.

В разделе 5.1, в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях на детях, указано, что Инсулин Лизпро Санофи® – биосимиляр и далее дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Хумалог®).

Таким образом, с учетом доказанных идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.

Лантус® (Lantus®) – оригинальный (референтный) препарат инсулин гларгин производства Sanofi. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.

В 4 главе данного описания указано, что препарат может применяться у взрослых, подростков и детей в возрасте двух лет и старше. В качестве особых популяций указаны пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая популяция.

Для педиатрической популяции указано, что для подростков и детей в возрасте двух лет и старше эффективность и безопасность были подтверждены; для детей младше двух лет безопасность и эффективность не подтверждены, информация не доступна (подробная информация в главе 5.1).

В главе 5.1 указаны следующие исследования:

• Исследование с участием педиатрической популяции (6-15 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 349.
• Исследование с участием подростков (12-18 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 26.
• Исследование с участием педиатрической популяции (2-6 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 125.

Абасаглар® (Abasaglar®) – инсулин гларгин производства Eli Lilly, биосимиляр препарата Лантус®.

Информация о препарате опубликована на сайте EMA:

Подробное описание Абасаглар®
Отчет об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом

Согласно разделам 2.4, 2.5, 2.6 отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом, для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом. В зависимости от вида и целей исследования в них принимали участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте старше 18 лет.

Дополнительные исследования препарата Абасаглар® на детях не проводились.

Вместе с тем, в главе 4 подробного описания препарата Абасаглар® указано то же показание, что и у оригинального Лантуса. Особые популяции также не отличаются между препаратами.

В разделе 5.1, в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях на детях, указано, что Абасаглар® – биосимиляр и далее дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Лантус®).

С учетом доказанных идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.

Таким образом, дополнительные исследования для регистрации особых популяций и показаний у биосимиляра при наличии таковых у референтного препарата не требуются. Данное положение основано на научном принципе биосимилярности и принято при регистрации биоподобных препаратов.

В портфеле компании два таких препарата – инсулин лизпро и инсулин лизпро двухфазный 25 – РинЛиз^® и РинЛиз^® Микс 25. Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.

Первый этап – клэмп-исследования РинЛиз^® и РинЛиз^® Микс 25, –проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк».

В клэмп-исследовании РинЛиз^® принял участие 31 доброволец, РинЛиз^® Микс 25 – 49 добровольцев.

В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинЛиз^® и Хумалог^®, а также РинЛиз^® Микс 25 и Хумалог^® Микс 25, что доказывает биосимилярность исследуемых препаратов инсулина референтным.

Во втором этапе – многоцентровом сравнительном клиническом исследовании иммуногенности РинЛиз^® Микс 25 с Хумалог^® Микс 25 – были задействованы 17 клиник, расположенных в Самаре, Санкт-Петербурге, Москве, Ярославле, Челябинске, Нижнем Новгороде, Томске, Саратове, Ростове-на-Дону и Петрозаводске. С полным списком клиник можно ознакомится по ссылке:

https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=f4448ad5-b017-4408-9cc0-faa8832e8ab7&CIPermGUID=E0353F23-1697-4FEC-9510-DD58BA068AA8

В исследовании приняли участие 257 пациентов с диагнозом сахарный диабет 2 типа.

Было доказано, что безопасность и иммуногенность биоаналога РинЛиз^® Микс 25 сопоставима с показателями инсулина Хумалог^® Микс 25. В связи с тем, что РинЛиз^®Микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата РинЛиз^® ввиду наличия протаминовой фракции в составе препарата), в программе клинической разработки РинЛиз^® и РинЛиз^®Микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для РинЛиз^®Микс 25.

Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.

Первый этап – лэмп-исследование препарата РинГлар^® – проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России. В нем приняли участие 49 пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинГлар^® и Лантус^®. Таким образом, была подтверждена биосимилярность этих препаратов и эффективность исследуемого инсулина гларгин ГЕРОФАРМ.

Второй этап – ногоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности РинГлар^® и Лантус^® – проводилосьв 14 клиниках Санкт-Петербурга, Казани, Ростова-на-Дону, Архангельска, Красноярска, Москвы, Саратова и Петрозаводска. Полный список клиник приведен по ссылке:

http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=95d50b2b-a493-4c3a-a9e5-326a1bab0db4&CIPermGUID=C8779F9B-F006-4523-A3A0-777D0BD3FA0B

Число участников составило 194 человека.

В результате была доказана сопоставимая безопасность и иммуногенность препаратов РинГлар® с оригинальным препаратом Лантус^® СолоСтар^®.

Согласно действующему сегодня в России законодательству, после проведения исследований фармацевтические компании передают отчеты с их результатами в Министерство здравоохранения Российской Федерации, на основании которых рещулятор принимает решение о выдаче регистрационного удостоверния. При этом, данные экспертные отчеты согласно требованиям Минздрава, не публикуются в открытых источниках.

Это обусловлено тем, чторезультаты исследований в исходном виде содержат специфичную и конфиденциальную информацию, корректно интерпретировать которую могут только эксперты в области клинических исследований. Для еред публикации их необходимо обработать так, чтобы они были понятны общественности. Поэтому широко распространённой во всем мире практикой, которой следуют и российские компании, является подготовка научных статей по результатам клинических исследований.

Сразу по завершении исследований лекарственных препаратов аналогов инсулина ГЕРОФАРМ РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар^® (перед регистрацией) был инициирован процесс подготовки публикаций, который занимает в среднем более полугода. На текущий момент получено подтверждение публикации статьи об исследованиях инсулина гларгин в авторитетном международном научном издании Journal of Comparative Effectiveness Research, выход номера ожидается ориентировочно в феврале-марте. Статьи о результатах исследований иммуногенности инсулина лизпро также находятся на рассмотрении в нескольких зарубежных изданиях, индексируемых Scopus – крупнейшей в мире универсальной библиографической и реферативной базой данных с возможностями отслеживания научной цитируемости публикаций – однако подтверждения от изданий на текущий момент не получено. Сразу после выхода материалов ссылки на них будут опубликованы на сайте компании в разделе «Научные публикации».

Результаты клэмп-исследования биоаналога инсулина РинЛиз® Микс 25 были опубликован в статье «Оценка эквивалентности биоаналога инсулин Лизпро двухфазный 25 (ОАО «ГЕРОФАРМ-Био», Россия) и Хумалог® Микс 25 («Лилли Франс», Франция) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах» Сахарный диабет. 21(6): 462-471 (2018). Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Мишина Е.Е. и соавт.С полным текстом статьи можно ознакомиться по ссылке.

Исследование безопасности и эффективности инсулина гларгин также зарегистрировано в международном регистре клинических исследований. Информацию о нем можно найти на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT04022993. С сутью таких исследований и подходом ГЕРОФАРМ к ним можно ознакомиться в этом материале: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Immunogennosty_preparatov_insulinov_kraeugolynyy_kameny_v_ocenke_bezopasnosti/

Кроме того, результаты обсуждались в рамках VIII (XXVI) Национального конгресса эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» в 2019 году. В частности, профессор А. Ю. Майоров, заведующий отдела прогнозирования и инноваций диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, рассказал о современных подходах к изучению биосимиляров и программе исследований в России, а также поделился результатами клинических исследований инсулинов лизпро и гларгин компании ГЕРОФАРМ. Один из выводов выступления – подтверждение биосимилярности тестируемых препаратов инсулина референтным.

В ГЕРОФАРМ создана и функционирует система качества, охватывающая все аспекты Правил GMP и ISO 9001. Все субстанции и препараты, которые выпускает компания, в том числе, инсулины, соответствуют обозначенным правилам. Это подтверждено соответвующими сертификатами. Стоит отметить, что ГЕРОФАРМ проходит аудит ISO ежегодно.

Фармацевтическая система качества позволяет обеспечивать, поддерживать и контролировать соответствие качества лекарственных средств целевым показателям на всех этапах жизненного цикла продукта.

Фармацевтическая система качества реализована в компании посредством комплексного подхода к обеспечению и контролю качества, применения принципов постоянного улучшения через анализ рисков, управление изменениями, анализ и оценку отклонений, тенденций, функционирования процессов.

Все производственные площадки ГЕРОФАРМ имеют лицензию на осуществление деятельности по производству лекарственных средств (фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов) и соответствуют требованиям Правил надлежащей производственной практики, утвержденных приказом Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 14 июня 2013 г. № 916.

В России соответствие компаний правилам надлежащей производственной практики контролируется Министерством промышленности и торговли РФ, а также инспекторами подведомственной Минпромторгу России организации – ФБУ «ГИЛС и НП».

Стоит отдельно отметить, что в ноябре 2019 года лаборатория фармакологии научно-исследовательского ГЕРОФАРМ успешно прошла GLP аудит и получила сертификат соответствия международным требованиям надлежащей лабораторной практики, выданный Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).

Аудит был многоступенчатым и подтвердил эффективность работы высококвалифицированного персонала, оснащение современным оборудованием, наличие и следование системе менеджмента качества.

Сертификат GLP подтверждает высокий уровень проведения доклинических исследований ГЕРОФАРМ.

Качество лекарственного средства складывается из многих аспектов и начинается уже на этапе разработки и исследований препарата, отметим основные.

В первую очередь на качество влияет компетентность, квалификация и подготовка персонала, так как фармацевтическая система качества базируется на актуальных требованиях международных стандартов, компания инвестирует значительные средства в подготовку наших специалистов. В ГЕРОФАРМ создана и функционирует система обучения, охватывающая весь персонал, который задействован в производстве лекарственных средств, их хранении, контроле и обеспечении качества, обеспечении надлежащего функционирования технических систем производственных участков и т.д. Имеется документированная регламентация относительно программ обучения, тренингов, оценки эффективности обучения. Многие сотрудники компании проходили обучение EMA, некоторые являются членами ISPE (Международной ассоциации фармацевтических инженеров).

С целью доказательства соответствия критических процессов заданным требованиям компания проводит валидационные мероприятия в соответствии с основным планом валидации. Благодаря наличию собственного парка тестового валидационного оборудования ГЕРОФАРМ может самостоятельно, своими силами проводить квалификацию чистых помещений, инженерных систем, проводить квалификацию оборудования: термостатов, автоклавов, сухожаровых шкафов, климатических камер, холодильных установок; проводить валидацию производственных процессов.

Принимая во внимание, что готовая форма инсулина относится к асептическим производствам – самым сложным и дорогим с точки зрения организации производства и технологических средств, 2 раза в год в компании проводится Media Fill Test для каждого формата первичной упаковки, когда в упаковку препарата, например, в картридж, помещается стерильная питательная среда. Этот вид исследования доказывает, что в окружающей технологической среде нет ни одного микроорганизма, таким образом, минимизируются риски контаминации (загрязнения) лекарственного препарата.

Кроме того, департамент качества проводит непрерывный (рутинный) мониторинг производственной среды, контроль полупродуктов и готовой продукции.

Для обеспечения качества инсулинов одним из наиболее важных условий является поддержание «холодовой цепи» на всех этапах производства и хранения готового продукта. Для активных фармацевтических субстанций и препаратов инсулинов компания постоянно контролирует температурные и временные характеристики на каждом этапе производства, хранения, дистрибьюции. Все этапы включены в общее контролируемое производственное поле.

Для подтверждения постоянства имеющихся процессов, соответствия действующим спецификациям на исходное сырье, полупродукты, готовую продукцию, для выявления тенденций и установления возможности улучшения продукции и процесса ГЕРОФАРМ ежегодно составляются обзоры качества продукции.

Движение в направлении улучшения фармацевтической системы качества компании направлено также в сторону применения современных информационных технологий. В последний год в компании была внедрена электронная система менеджмента качества (eQMS) – вся информация прослеживается и доступна. Кроме того, идет внедрение системы LIMS (лабораторная информационная система менеджмента качества).

Препараты инсулина могут вызывать нежелательные реакции, которые связаны не с их производителем, а с механизмом действия.

Все эти реакции с частотой их возникновения приведены в инструкции по медицинскому применению препаратов и доступны как для врача, так и для пациента. По частоте нежелательных реакций препараты ГЕРОФАРМ не отличаются от оригинальных препаратов.

С инструкциями по медицинскому применению препаратов РинЛиз^®, РинЛиз^® Микс 25 и РинГлар^® можно ознакомиться по ссылке.

Исследования иммуногенности на пациентах с сахарным диабетом 2 типа проводились для инсулина лизпро двухфазный 25. Чтобы понять, почему это было сделано, необходимо обратиться к принципу биосимилярности и логике исследования биосимиляров. Цель исследования биосимиляров аналогов инсулина – доказать идентичность молекулы, состава готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата.

Иммуногенность – потенциальная способность антигена (например, лекарственного препарата) вызывать иммунный ответ. Цель исследования имунногенности оригинального инсулина показать, что количество антител, вырабатываемых в ответ на введение данной молекулы инсулина, не способно снизить его терапевтический эффект. А биосимилярного – показать, что количество антител, которые вырабатываются при введении биосимиляра, не отличаются от количества при введении оригинальной молекулы.

В программе разработки инсулинов компании ГЕРОФАРМ находились 2 инсулина (лизпро и лизпро микс 25) из одной фармацевтической субстанции (инсулин лизпро). В соответствии с международными и отечественными рекомендациями, «если производитель биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата разрабатывает другие препараты, например, короткого, среднего действия и двухфазные препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент, в исследование безопасности необходимо включить препарат с наибольшим ожидаемым иммуногенным потенциалом». Эта рекомендация основана на том, что если более иммуногенная форма инсулина в линейке разрабатываемых препаратов безопасна, то остальные препараты инсулина в данной линейке также обладают благоприятным профилем безопасности, так как априори имеют меньший потенциал иммуногенности.

В связи с тем, что инсулин лизпро микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата инсулин лизпро ввиду наличия протамина в составе препарата), в программе клинической разработки инсулин лизпро и инсулин лизпро микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для инсулина лизпро микс 25. Двухфазные инсулины, в том числе инсулин лизпро микс 25, не рекомендуется применять для терапии пациентов с сахарным диабетом 1 типа, т.к. лучшая компенсация при 1 типе достигается на базис-болюсном режиме. Именно поэтому, в интересах участников исследования и с сохранением научной ценности полученных доказательств биосмилярности, исследование было проведено на пациентах с СД 2 типа. В результате исследования было доказано, что иммуногенность и безопасность биосимиляров не отличается от показателей оригинальных препаратов. Результаты проведенного исследования актуальны и для пациентов с СД 1 типа, поскольку принцип действия препаратов инсулина универсален и не зависит от типа СД.

Как правило, биосимиляры представлены на рынке по более низкой стоимости, чем оригинальные препараты. Таким образом, они являются менее затратными для системы здравоохранения. Использование биосимиляров обеспечивает экономию средств, которые можно перенаправить в другие области. Кроме того, увеличение производства инсулинов внутри страны, со способностью в короткие сроки обеспечить весь необходимый объем, это залог безопасности пациентов и врачей в случае ограничения / изменения поставок по тем или иным причинам.