Эводин® (эвоглиптин)

Фармакокинетика

Всасывание

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50 %. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1,25 мг до 60 мг время достижения максимальной концентрации (t C_max) составляет от 3 до 5,5 часов. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами его максимальная концентрация (C_max) в плазме крови была равна 5,6 ± 1,3 мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение C_max в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» (AUC_last).

При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния C_max эвоглиптина наблюдалась через 4,0 – 5,0 часов после приема препарата.

Распределение

Примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46 % эвоглиптина связывается с плазменными белками.

В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Метаболизм

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80 %). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче.

Эвоглиптин метаболизируется, преимущественно, CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал ферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, 2B6 и 3A4.

Выведение

После однократного приема эвоглиптина в дозе от 1,25 до 60 мг, средний период полувыведения (t_1/2) составляет от 32,5 до 39,8 часов. При многократном приеме – от 32,9 до 38,8 часов.

У здоровых взрослых людей примерно 46,1 % полученной дозы выводится почками и примерно 42,8 % выводится через кишечник (включая и метаболиты).

Пациенты с почечной недостаточностью

Увеличение AUC_last и C_max при однократном приеме эвоглиптина пациентами со сниженной функцией почек было пропорционально степени ее снижения. Экспозиция эвоглиптина, определяемая через AUC_last, повышалась в 1,32 раза у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до 59 мл/мин и в 1,52 раза у пациентов с рСКФ от 15 до 29 мл/мин – по сравнению с данными здоровых добровольцев. C_max была выше в 1,80 раза при рСКФ от 30 до 59 мл/мин и в 1,98 раза при рСКФ от 15 до 29 мл/мин – по сравнению с данными здоровых добровольцев.

При снижении почечной функции также было зарегистрировано повышение ингибирования активности ДПП-4: период ≥ 80 % ингибирования ДПП-4 в плазме был тем продолжительнее, чем больше было выражено снижение функции почек.

Половые различия

Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию эвоглиптина в плазме.

Торговое наименование: Эводин^®

Международное непатентованное наименование (МНН): эвоглиптин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: эвоглиптина тартрат 6,869 мг (эквивалентно эвоглиптину 5,0 мг);

вспомогательные вещества: маннитол, прежелатинизированный крахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки: Опадрай^® 03В28796 белый (гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль)

Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство – дипептидил-пептидазы-4 ингибитор

Код АТХ: А10BH07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эвоглиптин является активным при приеме внутрь, селективным ингибитором сериновой протеазы – фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ). Кроме того, ГПП‑1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

– монотерапии;

– комбинированной терапии с метформином.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эвоглиптину и/или другим ингибиторам ДПП-4, и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Сахарный диабет 1 типа.

Диабетический кетоацидоз.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности эвоглиптина у детей и подростков до 18 лет).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

С осторожностью

• У пациентов с ХСН I функционального класса по классификации NYHA;
• У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени;
• У пациентов с печеночной недостаточностью;
• У пациентов с наличием острого панкреатита в анамнезе;
• У пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение эвоглиптина во время беременности противопоказано. Контролируемых рандомизированных исследований эффективности и безопасности эвоглиптина у беременных не проводилось. Результаты исследования на животных показали, что эвоглиптин проникает через плацентарный барьер и определяется в крови плода.

Данных о проникновении эвоглиптина в грудное молоко человека нет. Результаты доклинических исследований показали, что эвоглиптин проникает в молоко лактирующих крыс. Применение эвоглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Взрослые

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза препарата Эводин^® составляет 5 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии с метформином; максимальная суточная доза препарата Эводин^® составляет 5 мг.

При пропуске одной или нескольких доз пациенту следует сразу же принять препарат, как только он об этом вспомнит. Далее следует продолжить прием препарата в обычном порядке. Не следует принимать двойную дозу в один день.

У пожилых пациентов

Применение эвоглиптина у пожилых пациентов недостаточно изучено. Поскольку у пожилых людей, как правило, наблюдается снижение физиологических функций, в том числе функции печени и почек, при приеме препарата необходимо соблюдать осторожность и следить за состоянием пациента.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Эводин^® у детей и подростков до 18 лет на данный момент не установлена.

Побочное действие

Монотерапия

В клинических исследованиях II - III фазы частота развития и степень тяжести нежелательных явлений была сопоставимой в группах эвоглиптина и плацебо. Также при проведении клинических исследований не было отмечено каких-либо рисков, ассоциированных с длительным (52 недели) применением эвоглиптина.

При применении эвоглиптина в дозе 5 мг в качестве монотерапии (в течение 12, 24 и 52 недель) наблюдались следующие нежелательные реакции (НР):

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастрит.
• Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.
• Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Комбинированная терапия

НР, выявленные при проведении 2-х контролируемых клинических исследований препарата эвоглиптин 5 мг при применении эвоглиптина в дозе 5 мг в комбинации с метформином в течение 24-х недель и 52-х недель, частота которых превысила 3 %, составили:

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: расстройство пищеварения, диарея, гастрит.
• Инфекционные и паразитарные заболевания: ринофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
• Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд.

Гипогликемия

Все случаи гипогликемии, зарегистрированные в 24-недельном исследовании монотерапии и комбинированной терапии, были слабо выраженными и разрешились самостоятельно.

Клинически значимых изменений жизненно важных показателей у пациентов, принимавших эвоглиптин, выявлено не было.

Таким образом, во время клинических исследований не было отмечено каких-либо достоверно подтвержденных рисков по безопасности, ассоциированных с применением эвоглиптина.

Если любые из указанных в инструкции НР усугубляются или возникли любые другие НР, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка

В клинических исследованиях здоровые добровольцы получали эвоглиптин в дозе до 60 мг в сутки. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию (удаление неабсорбированного вещества из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга состояния пациента, включая электрокардиографию) и поддерживающую терапию в зависимости от состояния пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин, главным образом, метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. По данным доклинических исследований, эвоглиптин не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, так же он не является индуктором CYP1A2, 2В6 и 3А4. Таким образом, взаимодействие эвоглиптина с другими препаратами, действующими как субстрат для этих ферментов, маловероятно. Хотя исследования in vitro показали, что эвоглиптин является субстратом p-гликопротеина (P-gp) и слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы, он не ингибирует перенос, в котором участвуют эти транспортеры. Кроме того, эвоглиптин не выступал субстратом OAT1, OAT3, OCT2, OATP181 и OATP183 и не ингибировал их. Таким образом, маловероятно, что эвоглиптин в терапевтической дозе может взаимодействовать с препаратами, выступающими субстратом вышеуказанных транспортеров.

Взаимодействие эвоглиптина с метформином

Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии площади под кривой «концентрация-время» не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение AUC(T/R) = 1,02 (90 % ДИ 0,99 – 1,06), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0,94 (90 % ДИ 0,89 – 0,98). Определяемые в равновесном состоянии значения максимальной концентрации препаратов также клинически не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение C_max(T/R) = 1,06 (90 % ДИ 1,01 – 1,12), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0,84 (90 % ДИ 0,79 – 0,89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг.

При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Взаимодействие эвоглиптина с кларитромицином

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3А4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение C_max эвоглиптина в 2,17 раз и увеличение AUC эвоглиптина в 2,02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, так как фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Взаимодействие эвоглиптина с рифампицином

Многократный прием потенциального индуктора CYP3А4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений C_max эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг.

По 7 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полихлортрифторэтиленовой и фольги алюминиевой. По 4 контурные ячейковые упаковки по 7 таблеток или по 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

ООО «ГЕРОФАРМ», Россия

191119, г. Санкт-Петербург, ул. Звенигородская, д. 9

Телефон: (812) 703-79-75 (многоканальный), факс: (812) 703-79-76

Производитель

ООО «ГЕРОФАРМ», Россия

Адрес места производства:

196158, г. Санкт-Петербург, Московское шоссе, д. 13, лит. ВИ, лит. ВЛ

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «ГЕРОФАРМ»,

Россия, 191144, г. Санкт-Петербург, Дегтярный пер., д. 11, лит. Б

Телефон: (812) 703-79-75 (многоканальный)

Факс: (812) 703-79-76

Телефон горячей линии: 8-800-333-4376 (звонок по России бесплатный)

www.geropharm.ru

Информацию о нежелательных реакциях просим направлять на электронный адрес farmakonadzor@geropharm.com или по указанным выше контактам ООО «ГЕРОФАРМ».

Регистрационное удостоверение: ЛП-005584 от 30.06.2019